Les Majini sont d'innocents villageois, à qui l'on a administré le nouveau virus expérimental développé par la société Tricell implanté en Afrique. Le virus une fois efficace rend son hôte surpuissant et d'une rapidité surhumaine. les majinis se déplacent souvent en groupe, et sont équipés de couteaux et de machettes afin d'éliminer quiconque se trouverait sur leur chemin. Les plus gros sont plus coriaces et certains sont motorisés sur moto...

Un Cephalo est la mutation d'un parasite qui s'est développé dans un corps infecté. Celui ci apparaît dès lors que l'on effectue un tir à la tête et que celle-ci éclate. Cette libération du Cephalo donne comme une seconde vie au Majini et devient plus difficile à cibler.

Premiers animaux domestiques porteurs du parasite rencontrés dans le jeu: les chiens. Ils sont très rapides et vous surprendront là où vous vous y attendrez le moins. Ils ne se déplacent jamais seuls, un chien peut en cacher un autre, alors avancez doucement, pour le fusiller avant qu'il ne vous voie sinon son excitation le rendra difficile à atteindre.

Genre d'insecte surdimensionné ressemblant à un papillon de nuit, ils attaquent très souvent en groupe, et sont libérés des corps qui gisent le long du chemin. Ils effectuent généralement des attaques rapides, mais les éliminer est un vrai jeu d'enfant.

Les crocodiles infectés par les parasites sont plus gros et plus fort qu'à la base. Ils y en a quelques uns qui risquent de vous surprendre lors d'un court passage dans les marais. Leurs déplacement est d'une telle discrétion que l'on peut se faire surprendre facilement. Mais on peut facilement les éviter, pour économiser de précieuses cartouches. 

Les Bui kichwa sont de très grosses tarentules, que l'on rencontre très souvent dans les grottes sombres. Elles jaillissent soudainement du sol, mais une balle bien placée et on n’en parle plus. Ces tarentules se déplacent souvent en colonie.

Les licker's sont les créatures les plus étranges de la série. Avec une couleur de peau rose, des pattes de lézard, une langue sinueuse pour vous agripper, cette chose se trouve le plus souvent près des laboratoires. Elle se déplace très rapidement et l'on peut remarquer sa présence par le bruit de son déplacement et sa forte respiration.

Le bourreau majini est le premier mini-boss que l'on rencontre, et qui nous en fera baver. Impressionnant personnage par sa corpulence et par la taille de sa hache, il se lancera à notre poursuite après avoir exécuter Kralin notre premier contact sur la place de l'assemblée du village. Il est très fort et ses coups de hache deviennent très vite fatals.

Boss très impressionnant par sa taille, ce troll gigantesque est en fait assez simple à éliminer. Grâce à une mitraillette lourde mise à disposition afin d'en finir, cette épreuve devient un vrai plaisir de shoot.

Dernière création des laboratoires Tricell en matière d'arme bio-organique, l'Uroboros est sera présent à deux reprises sous deux formes différentes. Il peut disparaître et  réapparaître ou bon lui semble sous divers apparence. Il se régénère automatiquement alors il faut très vite détruire ces cellules rougeâtres qui recouvrent ses membres pour en finir.

Genre de chenille géante qui peut même voler, le Popokarima s'échappe d'un camion de transport suite à un accident de circulation. Chris va se retrouver seul face à cette créature. Mais avec des balles bien placées il sera vite découragé et s'enfuira.

Une mutation génétique imposée à Irving  l'oblige à se transformer en un redoutable monstre marin qui va donner beaucoup de fil à retordre à notre ami Chris. Seul sur un bateau Chris n'aura pas le choix afin de rester en vie.

Gardien des profondeurs, cette créature est un B.O.W top secret qui n’aurait jamais du être découvert. Il est très grand et rapide. la difficulté de ce boss, est de devoir l'affronter sur une petite plateforme.

Ex-partenaire de Chris Redfield, notamment jouable dans resident evil premier du nom, Jill était présumé morte après avoir fait une chute en sauvant Chris des griffe d'Albert Wesker lors de l'investigation des locaux Spencer. Prisonnière de Wesker, la voici de retour tout d'abord sous l'apparence de Birdwooman, au coté de Irving, puis en face à face avec Chris qui va devoir la résonner pour éviter un combat que Chris aurait du mal à assumer.

Partenaire de Wesker, elle va se faire administrer à son tour le virus par Wesker, pour lui permettre d'avoir du temps pour le lancement des missiles, pendant l'affrontement d'Exella et de Chris. Celle-ci va notamment avoir un grand nombre de phases de mutation qui va engendrer un long et pénible combat.

Personnage mythique et présent dans toute la saga, Albert Wesker est à nouveau de retour pour faire parler de lui. Responsable entre autre des actes bioterroristes qui touchent le petit village de Kijuju, il va cette fois-ci devoir faire face à un Chris encore plus déterminé que jamais à l'éliminer de la surface de la terre. Il sera un boss redoutable après l'injection de la souche uroboros, qui lui fera pousser un bras mutant d'une taille phénoménale. Mais Chris aura certainement son dernier mot à dire face à Monsieur Wesker !!!.